Chương 1: Administrative Block (Khu quản trị)

Miles Upshur, một nhà báo tự do quyết định đến bệnh viện tâm thần Mount Massive Asylum ở Colorado để điều tra sau khi nhận được một email nặc danh (người gửi tin đó cho Miles là Waylon Park ở bản DLC). Sau khi vào được bệnh viện và đến khu thư viện, lời chào đầu tiên của bệnh viện này đến Miles là khung cảnh hỗn loạn và máu me, và một đặc nhiệm SWAT đang hấp hối đã nói với anh rằng anh phải ra khỏi bệnh viện này càng sớm càng tốt. Anh phát hiện nhiều đặc nhiệm SWAT đã bị giết chết bởi một nhóm gọi là "Variants". Miles bị Chris Walker - một tên tâm thần bạo dâm với thân hình khổng lồ ném xuống lầu, sau đó anh gặp cha xứ Martin Archimbaud khi đang nửa tỉnh nửa mê. Sau khi tỉnh dậy, anh phát hiện mình đang kẹt trong bệnh viện và biết được bí mật kinh hoàng khi nhìn thấy các xác chết bị cắt xén của các nhân viên. Sau đó, Miles tìm được thẻ mở phòng an ninh, kích hoạt thiết bị mở cửa chính để thoát ra nhưng cha xứ Martin đã ngắt điện ở tầng hầm. Ở phòng an ninh, anh bị Chris Walker truy sát nhưng đã nhanh trí trốn trong tủ. Khi xuống dưới, Miles đã kích hoạt máy phát điện sau khi bị những kẻ sát nhân tâm thần bị biến dạng truy đuổi (Variants), nhưng mọi chuyện đã không suôn sẻ cho lắm. Khi trở lại phòng an ninh, Miles bị tên cha xứ Martin khống chế, tiêm thuốc và bị đưa vào nhà giam, vì, ông không muốn Miles rời khỏi đây quá sớm, và muốn anh ghi lại những sự thật kinh dị của bệnh viện này.

Chương 2: Prison Block (Khu nhà tù)

Sau khi bị tên cha xứ tâm thần Martin Archimbaud tiêm thuốc, một thời gian sau, Miles tỉnh lại, và vẫn còn chiếc camera ở đó. Trong cái nhà tù đáng sợ đó là những bệnh nhân đã hoá điên và biến dạng qua những thí nghiệm tàn khốc và sai trái. Những kẻ này đã bị biến đổi hoàn toàn về thể xác và tinh thần, chém giết lẫn nhau và truy sát Miles. Qua khu nhà tù, anh tìm được khu vực Airlock (là thiết bị khử trùng của bệnh viện, khi đi vào đó 2 cửa sẽ đóng lại trước khi sang khu vực tiếp theo), sẽ giúp Miles cắt đuôi kẻ thù khi bị truy đuổi. Anh mở khoá được Airlock thứ 2 sau khi bị truy sát, gặp hai tên The Twins có khả năng giết người rất kinh khủng(silent kill), thấy khu nhà giam náo loạn bởi sự xuất hiện của Chris Walker - những nguy hiểm chờ anh phía trước. Anh tìm được thẻ an ninh vào khu vực nhà tắm và đã gặp lại The Twins, sau đó bị 2 tên này bao vây nhưng đã trốn thoát. Trong lúc tìm đường ra, anh lạc vào trại giam các bệnh nhân tâm thần và tìm cách ra ngoài. Qua trại giam, anh nghe thấy những tên Variants nói những sự thật điên khùng của bệnh viên và một dòng chữ đầy máu trên tường, thứ họ tôn thờ một cách siêu nhiên - The Walrider. Miles chui qua đường cống ngầm và Chương 3 bắt đầu.

Chương 3: Sewer (Cống ngầm)

Miles xuống cống ngầm và theo bản đồ, anh tìm ra hai van xả của khu Male Ward (khu nam) và Female Ward (khu nữ) và tắt chúng đi để mở lối xuống phía dưới. Anh đi theo đường cống ngầm các ngóc ngách để đến được khu Male Ward, và kể cả trong cống ngầm cũng là những cảnh máu me, tàn khốc và kinh dị. Và hầu như suốt quá trình này anh đều bị truy đuổi bởi Chris Walker. Thoát khỏi cống ngầm, anh bị vài kẻ tâm thần truy đuổi, sau đó đến được khu bệnh nhân.

Chương 4: Male Ward (Khu nam)

Tại đây anh bị truy đuổi bởi 3 kẻ tâm thần trước khi anh bị Richard "Rick" Trager - một tay bác sĩ tâm thần thích giải phẫu trên cơ thể con người bắt giữ và dùng kéo cắt đứt 2 ngón tay. Sau khi bị Rick truy đuổi, Miles cuối cùng tìm được chìa khóa khởi động thang máy, Rick cậy cửa thang máy và tấn công Miles nhưng bị Miles ép chặt vào thang máy và chết.

Chương 5: Courtyard (Sân sau của bệnh viện)

Tại đây anh bị Chris Walker truy đuổi và đã tận mắt chứng kiến The Walrider, và anh tìm được đường đến khu nữ (Female Ward).

Chương 6: Female Ward (Khu nữ)

Miles vượt qua khu vực Female Ward(Khu nữ) và gặp lại cha xứ Martin - người đã bảo Miles kiếm đường để lên tầng trên để đối thoại với ông. Miles tìm ra ba cái cầu chì và kích hoạt lại thang máy. Miles lúc này đang ở tầng 3, trong lúc nhảy qua một thanh gỗ mục, anh làm rớt máy quay phim xuống tầng 1, anh phải trở lại tầng 1 để tìm lại camera và tìm cách quay lại tầng 3, và lại bị truy đuổi, sau đó anh đã quay trở lại khu quản trị một lần nữa.

Chương 7: Return to Administrative Block (Trở lại khu quản trị)

Miles đến được hội trường, nơi anh được xem cuộn phim tài liệu đồng thời phát hiện ra The Walrider (một linh hồn tà ác cai quản bệnh viện này) được tạo ra bởi Dr. Rudolf Gustav Wernicke. Miles tìm được cha xứ Martin tại nhà cầu nguyện, Martin trao cho Miles chìa khóa thang máy chính của tòa nhà sau đó ông tự thiêu. Miles dùng chìa khóa nhằm thoát ra khỏi bệnh viện nhưng thang máy lại đưa anh xuống phòng thí nghiệm ngay bên dưới tòa nhà.

Chương 8: Underground Labs (Phòng thí nghiệm dưới lòng đất)

Miles đối mặt với The Walrider, anh tháo chạy và bị Chris Walker bắt nhưng hắn lại bị The Walrider giết. Miles tiếp tục chạy và gặp được Dr. Rudolf Gustav Wernicke và biết được The Walrider là kết quả của thí nghiệm nano hóa não bộ con người. The Walrider chính là linh hồn tà ác của Billy Hope - kẻ luôn tin Rudolf Gustav Wernicke là cha hắn. Miles muốn thoát khỏi thì phải giết được Billy. Sau đó Miles vô hiệu hoá được thiết bị Morphogenic để giết Billy nhưng ngay sau đó anh bị The Walrider tóm được và khi Walrider bị vô hiệu hóa thì phần khí sinh nano cấu tạo nên Walrider đã hấp thụ vào Miles và biến Miles thành vật chủ thí nghiệm thay cho Billy đã bị giết. Bị thương rất nặng, anh cố gắng lê lết để ra khỏi phòng thí nghiệm. Cảnh game cuối cùng là sau khi Miles ra được khỏi phòng thí nghiệm sau khi giết Billy, anh bị một toán lính dẫn đầu bởi Dr. Wernicke bắn liên tục vì lực lượng cảnh sát đã xông vào bệnh viện theo lệnh của Chính phủ và giết bất cứ ai còn sống sót, Miles ngã gục. Nhưng khi Miles gục xuống sau khi bị bắn, Dr. Wernicke chợt nhận ra là Miles đã trở thành vật chủ mới của The Walrider. Cuối cùng, Miles trở thành chính Walrider, xông ra và giết chết toán lính của Wernicke. Bằng chứng là câu nói của Wernicke: "Gott in Himel. You have become the host"-" Ôi Chúa ơi, hắn đã trở thành vật chủ" và tiếng hét của toán lính khi bị Miles-Walrider tấn công.